Комбинируя средства лекарственной химии и биологию полосатого данио, команда исследователей Вандэрбилта открыла составы, которые способны вылечивать заболевания, ведущие к раку и болезням костных тканей.

Эти открытия, переданные ACS Химической Биологии, поддерживают использование полосатого данио в качестве новой платформы для разработки лекарств.

В 2007 году Чарльз Хонг, доктор медицины и философии, а также его коллеги, описали методику использования эмбрионов рыбы. Эта методика позволяет обследовать те составы, которые вмешиваются в сигнальные тропы, вовлеченные в раннее развитие – тропы, которые играют большую роль в развитии множества заболеваний. Они обнаружили состав под названием «дорсоморфин» и продемонстрировали, что он заблокировал морфогенетический белок кости (МБК), который сигнализировал об анемии, воспалительных процессах и других проблемах с костными тканями.

Но в дальнейших исследованиях дорсоморфина ученые выяснили, что это вещество имело и другие побочные эффекты. Оно заблокировало также сосудистый фактор эндотелиального роста (СФЭР) и полностью остановило развитие сосудистых тканей полосатого данио, то есть процесс под названием «ангиогенезис».

«Эти побочные эффекты сильно ограничивают терапевтический потенциал маленькой молекулы сигнального ингибитора», — говорит Гонконг, доцент медицины и фармакологии.

Чтобы выявить те составы, которые не имеют побочных эффектов, Гонконг и его коллеги решили использовать полосатого данио, как инструмент разработки лекарственного средства.

Крейг Линдсли, доктор философии, директор программы Вандербилт в области лекарственной химии, Кор Хопкинс, доктор философии, заместитель директора, а также их коллеги использовали дорсоморфин в качестве основы, отправной точки, чтобы синтезировать другие аналоги с подобным дорсоморфину составом.

Затем Гонконг и его команда ученых проверили эти составы и их эффекты на эмбриональном развитии полосатого данио.

«Мы сразу обнаружили, что оба эффекта дорсоморфина могут быть разделены. Некоторые его аналоги затрагивали общее формирование, а другие агниогенезис,» — сказал Гонконг. Исследователи провели биохимический анализ составов двух типов и обнаружили очень мощные отборные ингибиторы МБК и СФЭР.

Эмбрион полосатого данио, сказал Гонконг, очень хорошо подходит для оценки селективности состава определенной сигнальной тропы. Те составы, которые поражают разные цели, то есть не являются отборными, это яд для эмбриона, они прекращают развитие.

Команда ученых открыла ингибитор СФЭР, который, например, превзошел существующий ингибитор, применяемый для терапии раковых заболеваний. Он просто блокирует агниогенезис, отключает своеобразные «линии поставки» для образовавшейся опухоли. Но он выпадал из развития во время Фазы III.

«Если бы фармацевтическая компания проверила этот состав на полосатом данио, они бы быстро выяснили, что эффект от него не мощный и не отборный,» — сказал Гонконг.

«Использование данных аквариумных рыбок – это новый способ исследования структуры, соотношений внутри нее. Это исследование позволяет изучить ряд аналоговых составов, чтобы определить, какой из них является самым отборным и мощным,» — добавил он.

Традиционно, фармацевтические компании проводят исследования такого типа в пробирке, используя изолированные белки или ячейки. Но Гонконг утверждает, что исследования в пробирке затрагивают лишь одно «измерение» биологии. Составы, которые демонстрируют активную деятельность в пробирке, часто терпят неудачу позже, потому что обладают плохой селективностью или отсутствием необходимых химических свойств для лекарства. То есть они не пригодны биологически.

«Полосатый данио позволяет увидеть селективность и биологическую ценность одновременно», — говорит Гонконг. – «При традиционном подходе такое исследование заняло бы месяцы, а на примере полосатого данио это можно увидеть уже через день.»

Поскольку МБК и ингибитор СФЭР обладают терапевтическим потенциалом для лечения множества болезней, исследователи начнут проверять образцы препаратов на мышах.

Гонконг похвалил лидеров Вандэрбилта за то, что они дали возможность пребывания в среде, пригодной для открытия лекарственных препаратов, что сделало работу не напрасной.

«Наличие лекарственной химии и биологии полосатого данио в одном и том же здании, без сомнений, способствовало сотрудничеству и работе в целом, — сказал он. – Этот вид сотрудничества был бы маловероятен в других медицинских учреждениях.»

Исследование проходило при поддержке Правительства Ветеранов, Центра Исследований прогрессивной фибродисплессии и других заболеваний, Национального института здоровья и сердечно-сосудистого фонда.

——

https://www.innovations-report.com/html/reports/life_sciences/zebrafish_swim_drug_development_147084.html